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Chapter 5. 원료의약품 (Drug Substance/DS, Active Prarmaceutical
Ingredient/API) 개발에 대한 이해

1. 서론
의약품이란, ◆ 사람 또는 동물의 질병 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방의 목적으로 상용되는 물품으로 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것. ◆ 사람 또는 동물의 구조 기능에 약리학적 영향을 주기 위한 목적으로 사용되는 물품으로 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것으로 정의하고 있다. 인류는 미충족 의학적 수요에 기반한 의약품 개발을 통해서 난치병 치료, 전염병의 퇴치, 수명 연장, 삶의 질 향상 및 보건의료비 절감에 기여하고 있다. 여기서 원료의약품은 완제의약품의 주성분으로 실제 약리약효 물질로서 Drug Substance (DS) 또는 Active Pharmaceutical Ingredient (API)로 표기하며, 대부분이 화학/바이오 합성 공정을 통해서 제조하거나 천연물에서 추출하고 있다. <그림 1-1>
 
<그림 1-1. 원료의약품 (Drug Substance)과 완제의약품 (Drug Product)>
여기서 원료의약품 (Drug Substance)과 완제의약품 (Drug Product)에 대한 이해와 구분을 돕기 위해서 우리가 좋아하는 코코아/초콜릿 식품으로 예를 들어 보기로 하자. 원료의약품 (Drug Substance)에 해당하는 것은 카카오나무 열매의 씨를 볶아 만든 가루로 볼 수 있고 완제의약품 (Drug Product)은 원료의약품 (Drug Substance)에 여러 부형제 등을 첨가하여 제조하는 것과 마찬가지로 이 가루에 우유, 설탕, 전분이나 향신료 등을 첨가한 여러 식품으로 볼 수 있다. <그림 1-2>

 
<그림 1-2. 카카오 열매 가루와 여러 카카오/초콜릿 식품>
최근 원료의약품에 포함된 위해 불순물이나 약품에 대한 성분명 처방 등이 종종 사회적으로 이슈화되고 있는 실정이기도 하다.  이러한 측면을 반영하여, 의약품 연구개발상에서 원료의약품의 중요성, 제조 및 관리에 대해서 간략히 기술해 보고자 한다.

2. 본론
원료의약품 (Drug Substance)의 중요성에 관하여 자루 인용되는 사례로는 임산부 입덧 방지제로 사용됬던 탈리도마이드 사건을 들수 있다. 1980년대에 유럽 등지에서 많은 기형아 출산을 유발했고, 이를 계기로 의약품 안전성에 대한 전세계 인식 및 규정이 강화된 대표적인 사례로 볼 수 있다.  이는 탈리도마이드의 두 거울상 이성질체 (R-, S-form)에 기인한 것으로 잘 알려지고 있다. <그림 2>

 
<그림 2. 탈리도마이드 두 거울상 이성질체>
 이밖에도 미국 박스터사의 오염된 헤파린 주사제 리콜 (2008년 2월)을 들 수 있는데, 투여받은 환자에서 호흡 곤란 등 알레르기 유발하여 미국에서 81명 사망한 사건으로  박스터사가 가격 경쟁력 확보를 위한 원료 교체 사용에서 과황산화 콘드로틴 황산 불순물이 함유된 원료 의약품을 사용한 것이 원인으로 밝혀진 바 있다.  최근에도 국내외적으로 발사르탄 (고혈압, 2018년), 라니티딘 (소화기, 2019년), 메트포르민 (당뇨, 2020년) 등에서 ‘발암 가능 NDMA 불순물’에 대한 기준치 초과 해당 제품의 제조/판매 중지 조치가 이루어진 바 있다. 이와 같이 원료의약품은 여기에 포함된 물질 자체 (원료의약품, 불순물)에 기인한 부작용/독성 등의 안전성 (Safety) 항목과 완제의약품에서의 약효 및 안전성에 영향을 줄 소지가 있는 품질 (순도, 함량, 불순물) 유지 측면에서의 안정성 (Stability) 항목도 매우 중요하다.
원료의약품 (Drug Substance)은 세계보건기구 (WHO)가 의약품의 활성 성분을 구분하기 위하여 부여하는 공식 명칭으로 국제일반명 (International Nonproprietary Name, INN) 제도를 통하여 전세계적으로 동일하게 사용하도록 한다. 이는 의약품의 인허가, 제조, 유통,  처방, 판매 등 해당 취급자들로 하여금 동일 유효성분 의약품에 대해서 통일된 고유명칭 사용으로 의약품의 구분, 오용 방지 및 효율적 관리를 통하여 의약품의 활용과 관리에 있어 혼란을 방지하고 편의성을 증대하기 위함이다. 또한 의약품 개발 전략상에서도 국제일반명 (INN) 획득과 사용은 국내외에 자사 개발의약품의 오리지널화와 우수성을 알리면서 국제적으로 통용되는 통일된 명칭을 사용함으로써 글로벌 진출 측면에서도 유용하다고 본다. 국제일반명 (International Nonproprietary Name, INN) 작성 가이드라인에 준하여 획득한 국내외 사례를 보기로 한다. [표 1-1 & 표 1-2]

 [표 1-1. 국제일반명 (INN) 국외 사례]
 

[표 1-2. 국제일반명 (INN) 국내 사례]
 

 의약품 R&D 전주기에서 원료의약품 (Drug Substance/DS, Active Prarmaceutical Ingredient/API) 개발 단계는 대체적으로 후보물질 (Drug Candidate) 이후로 볼 수 있다. <그림 2-1> 합성신약의 예를 들어보면, API 제조공정 연구는 의약화학 연구원들이 확보한 신약후보 물질을 실험실 수준 즉, 그램 단위의 합성을 통하여 합성경로 탐색을 통해 표준공정을 확보하고 스케일업을 통해 공정 재현성을 확보한 후 생산 site에서 kg 단위로 제조하게 된다. 통상적으로 전임상까지는 대부분 수 ~kg 단위로 API를 생산하게 되고, 임상 1상 단계 이후 부터는 수 kg에서 수십 kg 까지 API를 생산하게 된다.

 
<그림 2-1. API 제조 공정 개발 단계>

좀더 세부적으로 의약품 개발 단계별 원료의약품의 제조공정 개발 흐름을 살펴보면, Chemical development, Process development, chemical production으로 나눠 볼 수 있으며 각 분야별 전문인력이 연구를 수행하게 된다. Chemical development 단계에서는 합성경로를 확정하고 표준공정으로 임상용 원료를 생산하게 된다. Process development 단계에서는 표준공정을 바탕으로 공정최적화를 진행하여 보다 경제성이 있고 안전한 공정을 확보하게 되며, Chemical production 단계에서는 API 생산처에 합성 기술 이전을 진행하게 되고, 공정 검증 (Process validation, PV)를 통하여 공정의 안정성을 확보하게 되며, 대량생산 체제를 구축하게 된다. 이들 세 분야의 전문인력들은 상호 연계하여 품질/수율 측면에서 안정적으로 생산 가능하도록 협조 체제가 이루어져야 한다. <그림 2-2>

 
<그림 2-2. 단계별 API 제조 공정 개발 흐름도>

 원료의약품의 개발은 API의 물리적, 화학적, 생물학적 특성에 기반하여야 되는 관계로, 신약 후보물질의 공정개발을 시작하기 전 반드시 확보되어야 자료는 API의 구조에 대한 규명자료로 입체성 위치 (Chiral center)이 있을 경우에는 입체구조에 대한 규명을 반드시 하여야 한다. 또한, 염 (Salt) 형태가 존재할 경우 염 스크리닝을 통하여 가장 안정하고 물성이 좋은 염을 선별해야 하며, 이의 결정다형 연구를 통하여 충분히 안정하면서 물성이 좋은 결정형을 선별하여야 한다. 개발 초기에 이상과 같은 연구가 되어있지 않을 경우 임상 진행 과정 중 API의 안정성 (Stability) 이슈로 인하여 다시 수행되어야 하는 문제가 발생되어 시간적 비용적 타격을 받게 되므로 전임상 후보물질 선정연구 시점부터 연구가 진행되어 API 안정성까지 사전에 파악할 수 있는 것이 바람직하다. 공정개발 진행상에 일차적으로 여러 공정 단계 중 어느 물질을 출발물질로 선정하느냐가 가장 중요한데, 기본은 출발물질에서 유래된 유연물질 및 이 유연물질이 반응단계에서 변화하여 최종 API의 품질에 영향을 주어서는 안 된다. 일반원칙을 간단하게 기술하자면, △ 신약물질의 중요구조 성분으로서 API 구조에 포함되어 있어야 하며, △ 상업적으로 이용 가능해야 하고, △ 이름, 화학구조, 화학적/물리적/생물학적 성질과 성결을 알고 있어야 하며, △ 불순물 (유연물질) profile이 잘 명시되어 있어야 하고, △ 출발물질은 일반적으로 알려진 공정에 의해 얻을 수 있어야 한다.
원료의약품을 제조하기 위한 출발물질을 확정하였으면 본격적인 공정개발을 시작하게 되는데, 출발물질부터 API 제조의 모든 과정은 GMP 규정하에 진행되어야 하므로 연구초기부터 이를 유념하여 진행되어야 한다. API 제조 공정개발은 탐색연구 관점과 달라서 탐색단계에서는 약효와 활성 측면이 강조되어 후보물질 선정에 중점이 되어 연구된다면 API 공정개발상에서는 안정적 품질 확보에 중점을 두고 진행되어야 한다. 또한 품질을 일정한 수준으로 확보하는 것을 기본으로 출발물질 제조 공급처를 확보하여 안정적으로 수급 될 수 있도록 하여야 하며, 이를 통해 원가경쟁력을 확보할 수 있도록 하며 견고하면서도 재연성이 확보될 수 있도록 제조 공정을 개발하여야 한다. 특히 품질 측면에서 유연물질 관리가 중요하므로 출발물질 기원 유연물질의 유래 (Carry Over) 규명 및 API에 존재하는 주요 유연물질의 기원/구조규명 및 이의 제어 방법을 확보하여야 한다. 또한 유전독성 유발 가능 물질의 유무와 만약 부득이 이를 사용해야 한다면 이의 잔존에 대해 명확한 분석법과 이의 제거 방법을 확보하고 있어야 한다. 이와 같은 개념하에 실험실 수준에서 합성 조건들을 확보하고 스케일업을 통해 재현성을 확보한 후에 생산설비에 적용하여 대량생산 할 수 있도록 단계별 연구결과를 확보하고 반드시 보고서화 하도록 하여야 한다.
원료의약품 개발과 관련하여 CMC 업무를 거론하는데, 여기서 CMC란 화학/바이오 합성(Chemistry/Biology), 공장생산 (Manufacturing), 품질관리 (Control 또는 Quality Control)의 요약으로서,
 의약품 개발에서 전임상/임상용 시험약을 만들어 주고, 인허가 획득 후에는 출시를 목적으로 의약품의 대량 생산을 담당하는 곳을 CMC 부서라 한다.
 원료의약품 (Drug substance)와 완제의약품 (Drug product)으로 나뉜다.
 FDA 인허가를 요청 할때 CMC의 역할이 중요하다. 제출할 CMC 패키지 안에는 전임상부터 임상 3상까지의 의약품 제조 개발 내용을 서술하여야 하며, 이 과정을 통해 입증된 제조방법으로 상품화된 제품의 생산방법을 담고 있다.
 CMC 패키지에 포함될 내용은 과학적인 방식으로 품질을 보증할 수 있는 제조방법의 수록, API 구조규명, 입증된 분석방법 유연물질 (불순물) 확인, 안정성시험결과 등을 포함하여야 하는데 이 모든 데이터가 GMP된 연구실이나 공장에서 얻어져야 한다는 규정이 있고, 내용은 CTD(Common Technical Document: 국제공통기술문서)에 따라 작성한다.                                                                                                                           

이와 같이 의약품 개발에서 원료의약품 (DS, API) 개발과 연계하여 생산 및 품질 관리를 수행해야 하는데, Process Chemistry/Biology, Formulation, Analytical development 분야를 CMC 조직이라 하며 기준과 절차에 따라 운영되어야 한다. <그림 3-1>

 
<그림 3-1. CMC 조직의 역할>
CMC 조직 활동을 통해 얻어진 결과물들은 CTD 양식에 의거하여 작성되어야 한다. CTD는 국제공통기술문서 (Common Technical Document)를 말하며 5개의 Module로 구성되어 있다. 이중 Module 2, 3 파트는 CMC에 해당하는 부분으로 관련된 연구내용과 결과가 잘 정리되어 기록될 수 있도록 하여야 한다. <그림 3-2.>
 
<그림 3-2. 국제기술공통문서 (CTD) Triangle>

여기 CTD 파트중 원료의약품에 해당하는 Section 3.2.S 부분으로 순서 및 내용에 맞게 자료를 준비하고 기록될 수 있도록 연구가 진행되어야 한다. <그림 3-3>

 
<그림 3-3. 원료의약품 CTD 파트>


그동안 개발 사례가 오랜 기간 축적된 합성신약 원료의약품에 대해서는 상대적으로 이해도가 높은 편이다. 최근에 항체 (Monoclonal Antibody, mAb) 단백질을 중심으로 하는 바이오 의약품의 개발과 승인은 증가하고 있는 추세이고 세포나 유전체 치료제로 확장도 계속되고 있으나, 바이오신약 원료의약품 개발의 전체적인 과정은 아직도 개발 경험이 적고 비효율적이며 경제적인 소요가 큰 실정이다. 따라서 바이오신약 원료의약품 개발 초기부터 위험 평가 및 식별에 노력할 필요가 있으며, 그 예로 개발 초기에 우수한 생물학적 특성 외에도 엄격한 공정 개발 변수를 준수할 수 있는 충분한 화학적 안정성을 평가하는 접근도 필요하다고 본다. 바이오의약품은 주로 살아있는 세포로부터 원료의약품을 생산해야 하기에 이를 완벽에 가까운 수준에서 Product Quality 로 재현하거나 해당 물질들에 대한 다각적인 이해를 돕는 데이터 확보에 다소 어려움이 있다. 즉, 개발 물질에 대한 이해가 낮으면 낮을수록 개발 성공율도 함께 낮아지게 된다는 것이다.

3. 결론
지금까지 원료의약품 (DS, API)에 대한 정의, 중요성, 제조 및 관리에 대해서 살펴보았다. 이는 CMC (Chemistry, Manufacturing and Controls) 항목에 속하면서 의약품의 성공적인 개발에 필수적이고 복잡한 다학제적 기능이다. 원료의약품의 개발 목적은 안전하고 효과적인 우수한 원료의약품을 생산하는 과정과 방법 및 품질을 확보하여 관리하는 것이다. 특히 의약품의 안전성 (Safety)이 사회적으로 이슈화되고 고비용 바이의약품 개발이 증가하는 현실에서 원료의약품의 개발은 더욱 중요하다. 비록 CMC가 임상개발에 가려져 있어 부각되고 있지는 않지만, 최첨단 의약품 개발 기술을 개척하고 투여가능한 원료의약품의 제조와 새로운 형태의 약물 전달 시스템을 고안하는 중요한 과정이며 이들에 대한 공장 생산과 품질관리를 담당하는 업무로서 개발 비용을 최적화하고 의약품 접근성을 높이는데 도움을 준다. 따라서 원료의약품 개발도 CMC의 주요 항목으로서, 이 분야에 영향을 주는 여러 요인들과 성공 가능성을 높일 수 있는 조건과 역량 구비 및 변화하는 규제에 신속하고 유연하게 대처하는 전략이 필요하다고 본다.